O ESTADO DA LUTA CONTRA A COVID 19

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As vacinas estão progredindo, mas pode ser que não derrotem o vírus completamente. Felizmente, outras terapias também estão a caminho.

(Sophi Miyoko Gullbrants)

Por Dhruv Khullar

O primeiro surto de poliomielite nos Estados Unidos atingiu o condado de Rutland, em Vermont, no verão de 1894. A doença começava com febre, dor de garganta e fadiga; às vezes, danificava o cérebro e a medula espinhal, paralisando e até matando seus hospedeiros. Charles Caverly, um médico local, narrou a devastação usando mapas detalhados e notas. “Rapaz, 10 anos; morreu em vinte e quatro horas com convulsões”, escreveu ele. “Rapaz, 10 meses; morreu no sexto dia, todas as extremidades paralisadas… Menina, 11 anos; morreu no terceiro dia, sem paralisia observada… Homem, 22 anos; morreu no terceiro dia, ambas as pernas paralisadas.” Em poucas semanas, cento e trinta e duas pessoas, a maioria crianças, ficaram paralíticas e dezoito morreram.

Nas décadas seguintes, a poliomielite se tornou uma ameaça conhecida. O verão, quando o vírus cobrava seu tributo mais pesado, era conhecido como "estação da pólio". O vírus aleijou crianças e adultos, muitas vezes paralisando seus músculos respiratórios e confinando milhares de pessoas a pulmões de aço [também chamados de ventiladores de pressão negativa]. Em 1916, a cidade de Nova York registrou nove mil casos de pólio e seis mil mortes. Em agosto de 1921, Franklin Roosevelt, então advogado de trinta e nove anos, caiu de um veleiro nas águas geladas da Baía de Fundy; no dia seguinte, ele sentiu dor na parte inferior das costas e, em uma semana, não conseguia mais ficar de pé. O ritmo e o tamanho dos surtos se aceleraram. Embora a taxa de mortalidade por pólio tenha diminuído nas décadas que se seguiram, devido aos avanços nos cuidados médicos, o vírus ainda incapacitou mais de 35 mil pessoas por ano durante os anos 1940. Em 1952 - o ano em que o vírus atingiu o pico na América - quase sessenta mil pessoas foram infectadas e mais de três mil morreram. Os pais se recusavam a deixar seus filhos brincar do lado de fora de casa. As cidades introduziram medidas de distanciamento social. Os acampamentos de verão foram cancelados; escolas foram fechadas; bares e teatros fechados.

A tuberculosePor pior que fosse a pólio, não era a única doença infecciosa que perseguia os EUA do meio do século. No início do século XIX, a tuberculose começou a competir com a gripe pelo título de doença mais mortal do mundo. A tuberculose, que é causada por uma bactéria que penetra nos pulmões e em outros órgãos, se espalha pela tosse, espirro e fala; a Revolução Industrial, que reuniu grandes multidões em bairros urbanos e locais de trabalho, fez subir sua capacidade de se espalhar. Em algumas pessoas, a tuberculose permanece latente, às vezes por décadas. Em outras, torna-se ativa, causando morte rápida e violenta: lençóis encharcados de suor, escarro misturado com sangue, definhamento tão grave que a doença ficou conhecida como consumption [consumição]. A taxa de mortalidade da tuberculose foi maior entre as populações vulneráveis: imigrantes, prisioneiros, os pobres. A taxa de mortalidade das minorias era três vezes maior do que a dos brancos. Em 1953, os Estados Unidos registraram mais de oitenta e quatro mil novas infecções e quase vinte mil mortes. Em 1962, quarenta e um anos depois que seu marido foi diagnosticado com poliomielite, Eleanor Roosevelt morreu, aos setenta e oito anos, por complicações de tuberculose.

A eliminação total da poliomielite nos Estados Unidos e a erradicação quase completa da tuberculose são duas das histórias de maior sucesso de saúde pública do país. E, no entanto, eles são muito diferentes em seus detalhes. A poliomielite foi derrotada por uma bala de prata: Jonas Salk introduziu uma vacina contra a poliomielite, administrada por injeção, em 1955; alguns anos depois, Albert Sabin desenvolveu uma versão oral. Como resultado, nos anos sessenta, o número de casos de pólio caiu para menos de cem e, nos anos setenta, caiu para menos de dez; ninguém contraiu o vírus nos Estados Unidos desde 1979. Em contraste, não existe vacina comparável para tuberculose. A vacina BCG, introduzida em 1921, é eficaz contra a tuberculose em apenas cerca de metade das vezes e não é administrada à grande maioria dos norte-americanos.

Em vez disso, a tuberculose (TB) foi combatida gradativamente, usando uma série de avanços médicos e de saúde pública imperfeitos. Na década de 1940, Selman Waksman, microbiologista da Universidade Rutgers, isolou a estreptomicina, o primeiro antibiótico eficaz contra a tuberculose. A estreptomicina tinha efeitos colaterais graves, causando até mesmo danos nos nervos, e rapidamente levava à resistência bacteriana; como resultado, vários outros medicamentos foram desenvolvidos. Usado sozinho, nenhum funciona muito bem, mas um coquetel administrado por um período de meses pode curar a infecção. Enquanto isso, o teste para TB tornou-se prontamente disponível nos Estados Unidos. (Para algumas pessoas, como funcionários de hospitais, tornou-se obrigatório.) Protocolos de saúde pública foram desenvolvidos: novos casos de TB eram notificados imediatamente aos departamentos de saúde, que agiam para isolar os pacientes e rastrear seus contatos. (Esses sistemas permanecem em vigor até hoje: como médico, a primeira vez que usei uma máscara N95 foi durante o tratamento de um paciente com tuberculose.) Junto com as melhorias contínuas nas habitações e no saneamento norte-americanos, esses desenvolvimentos tornaram o vírus menos infeccioso e menos mortal. Hoje, em todo o mundo, dez milhões de pessoas contraem tuberculose a cada ano e um milhão e meio morrem disso; a tuberculose multirresistente, mais difícil de tratar, está se espalhando em alguns países em desenvolvimento. Mas os Estados Unidos estão registrando menos infecções de tuberculose agora do que em qualquer outro momento da história do país: cerca de nove mil casos a cada ano e cerca de quinhentas mortes.

A vacinaNa luta contra o novo coronavírus, todos nós queremos uma cura mágica: o modelo da poliomielite. Em abril, o governo federal lançou a Operação Warp Speed, um esforço de dez bilhões de dólares para agilizar, por meio de parcerias entre governo e indústria, o desenvolvimento, a fabricação e a distribuição de uma vacina contra o coronavírus. A meta é ambiciosa: trezentos milhões de doses até janeiro de 2021. Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, acredita que é plausível. “Minha esperança, minha expectativa, é que teremos não uma, mas várias vacinas em 2021”, ele me disse.

No imaginário popular, uma vacina contra o coronavírus trará a pandemia a uma solução definitiva. No entanto, nem todas as vacinas são tão poderosas quanto a que Salk desenvolveu. Muitas vacinas são apenas parcialmente eficazes ou funcionam melhor para alguns grupos de idade do que para outros; a imunidade conferida por uma vacina pode diminuir com o tempo, e se for difícil de fabricar ou de distribuir ela pode permanecer indisponível para muitos de nós. Na semana passada, os Centros de Controle de Doenças (CDC) enviaram uma carta aos governos estaduais dizendo-lhes para se prepararem para a possível distribuição de uma vacina contra o coronavírus neste outono; a carta descreveu o progresso da “Vacina A” e “Vacina B” - quase certamente as vacinas que estão sendo desenvolvidas pela Pfizer e Moderna, respectivamente. Embora essas vacinas sejam promissoras, não há garantia de que sejam uma cura para tudo. “A menos que você tenha uma vacina perfeita, o que muito poucas são, você sempre terá pessoas que acabam ficando doentes”, disse Fauci. “Com ou sem vacina, vamos precisar de outros tratamentos.”

Podemos ter sorte. Mas precisamos estar preparados para a possibilidade de que, na ausência de cura por uma injeção única, será o modelo da tuberculose - progresso incremental e simultâneo em várias frentes - que nos ajudará a superar a pandemia do coronavírus. É uma coisa boa, então, que os programas de pesquisa de vacinas não sejam os únicos que estão progredindo a uma velocidade sem precedentes. Três tipos de terapias atualmente em desenvolvimento - drogas antivirais, anticorpos e imunomoduladores - podem estar prontos em breve. Sozinhos ou em combinação com uma vacina, eles podem nos ajudar a virar a maré.

Existem muitas maneiras de lutar contra o SARS-CoV-2 e a COVID-19, a doença que ele causa. Podemos limitar a propagação do vírus na população em geral; também podemos construir barreiras contra a infecção para pessoas em risco, como cuidadores ou trabalhadores essenciais, em particular. Podemos conceber terapias que evitem o agravamento dos recém-infectados e podemos criar intervenções que visem os mais doentes e lhes deem uma oportunidade de lutar. Ao cercar o vírus dessa forma, podemos torná-lo menos contagioso e letal, mudando o caráter da pandemia.

As vacinas seguem a primeira abordagem: elas lutam contra o vírus, impedindo sua disseminação na população em geral. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, há pelo menos cento e setenta testes de vacinas em andamento no mundo. As duas vacinas que o CDC está observando para este outono podem estar prontas em breve porque estão sendo produzidas usando um novo método, desenvolvido na década passada, que promete ser muito mais rápido do que qualquer coisa que veio antes. No passado, um cientista de vacinas isolaria um patógeno, cultivado em ovos ou células e injetado uma versão enfraquecida, morta ou fatiada em um paciente, na esperança de provocar uma resposta imunológica duradoura. Cada vírus exigia sua própria abordagem, o processo demorava anos e os resultados eram variáveis. Hoje, ela pode usar novos avanços em “plataformas” de vacinas, ou veículos de entrega, para se mover mais rápido. Uma plataforma é como um carro que pode transportar diferentes passageiros. Antes, construir uma vacina exigia construir o carro. Agora, o material genético do vírus SARS-CoV-2 pode ser carregado em um vírus inofensivo e pré-projetado - ou, no caso da vacina da Moderna, em RNA mensageiro - e entregue a células humanas com relativa facilidade.

Usando sua plataforma, a Moderna desenvolveu sua vacina, mRNA-1273, quarenta e dois dias depois de conhecer a sequência genética do vírus; a empresa levou apenas seis meses para concluir os testes de Fase I, um processo que historicamente leva de três a nove anos. “Se você tem uma boa plataforma, pode basicamente conectar qualquer antígeno”, disse-me Boris Juelg, professor assistente em Harvard que está trabalhando em uma vacina com a Johnson & Johnson. “De uma perspectiva de segurança, é bom saber que um vetor já tenha sido ministrado a milhares de pessoas. Você se sente realmente bem com isso.” Ainda assim, não importa como uma vacina é desenvolvida, leva tempo para provar que ela é segura e eficaz. Mesmo aqueles que lideram os esforços do governo para fazer a vacina sinalizaram que o cronograma divulgado pelo governo é excessivamente otimista ou irrealista. Larry Corey, que dirige uma rede de locais de teste da vacina apoiada pelos institutos nacionais da saúde, disse que levará, provavelmente, sete meses, do começo das primeiras experimentações clínicas em julho, para saber se uma vacina funciona: o que “em matemática simples” diz ele, sugere que os resultados significativos não chegarão antes de fevereiro, na melhor das hipóteses. De acordo com Moncef Slaoui, o chefe do desenvolvimento de vacinas da operação Warp Speed, há “uma possibilidade muito baixa” de uma vacina ser aprovada antes do dia de eleição. (Slaoui disse que renunciará se se sentir politicamente pressionando a dar luz verde para uma vacina insegura ou ineficaz.)

Validar uma vacina não é o fim do processo. “Lançá-la será extremamente desafiador,” diz Juelg. “Mesmo se uma vacina for segura e eficaz, isso não significa que as pessoas podem simplesmente ir ao consultório do seu clínico geral no dia seguinte e tomá-la.” Em sua carta, o C.D.C. indicou que, mesmo se os resultados experimentais vierem rapidamente e forem favoráveis, somente alguns milhões de doses das vacinas novas estariam disponíveis no começo - nem perto de ser o suficiente para criar imunidade de rebanho ou para alterar fundamentalmente as disrupções econômicas e sociais da pandemia. Ambas as vacinas que o CDC descreveu, além disso, deve ser armazenadas em temperaturas abaixo de zero - a da Moderna a quatro graus abaixo de zero, a da Pfizer em noventa e quatro abaixo de zero - e requerem duas doses, espaçadas por semanas para fazer efeito. Distribuí-las e administrá-las não será fácil.

Por fim, é claro, os norte-americanos devem ser convencidos a tomar a vacina em números altos o suficiente para vencer o coronavírus. Fauci me disse que se preocupa com o modo que a ciência da vacina está sendo comunicada ao público. "Nunca gostei do termo 'warp speed'" [termo usado no filme Jornada nas Estrelas para uma velocidade extremamente alta conseguida por um 'dobra espacial'] disse ele. “Sugere, incorretamente, que você está apressando coisas. Sempre que as pessoas ouvem que as coisas estão sendo apressadas, elas se preocupam com a segurança. Elas acham que você está prematuramente colocando algo lá fora que não é totalmente seguro. A velocidade na operação Warp Speed, disse ele, realmente tem a ver com a redução do risco financeiro: o governo se comprometeu a comprar milhões de doses de vacinas antes que elas sejam comprovadas. "Se uma vacina não funcionar, você perdeu algumas centenas de milhões de dólares", disse Fauci. "Se funcionar, se for seguro e eficaz, você economizou quatro, cinco, seis meses de espera para conseguir a vacina das pessoas. Isto é um tempo enorme!"

Mesmo antes da pandemia, políticos e celebridades norte-americanos fomentaram o ceticismo sobre vacinas com preocupações de segurança desmascaradas. Nos últimos anos, a hesitação vacinal cresceu, e muitos norte-americanos agora estão descrentes de vacinas com históricos comprovados. (Em 2019, por causa da hesitação vacinal, o país teve seu maior surto de sarampo em décadas.) Uma nova vacina para a COVID-19 não terá anos de dados de segurança por trás dela. "Para que uma vacina seja confiável, você precisa de tempo e precisa de evidências de que as pessoas que a recebem não acabem tendo grandes problemas mais tarde", disse-me Peter Bach, especialista em políticas de drogas no Memorial Sloan-Kettering. "Mesmo que a gente consiga uma vacina, não me surpreenderia ver muitos pais tomando a decisão racional de não vacinar seus filhos sem dados de segurança de longo prazo." Pesquisas recentes sugerem que entre um terço e metade dos norte-americanos escolheriam não se vacinar contra o coronavírus, mesmo que uma vacina fosse barata e facilmente disponível. O caso será ainda mais complicado se uma vacina for apenas parcialmente eficaz, ou exigir múltiplas doses, ou se não estiver claro quanto tempo dura a imunidade. Se apenas parte da população for vacinada, qualquer noção de imunidade imediata de rebanho é um sonho impossível.

Tudo isso sugere que a vacina que resolveria todo o problema pode não estar a caminho, pelo menos não imediatamente. "Esperar que uma vacina mude rapidamente o curso dessa pandemia é, eu acho, esperar pelo resultado menos provável", disse Bach. "Eu não apostaria o futuro da nossa sociedade em uma vacina contra a COVID." E, no entanto, mesmo uma vacina parcialmente eficaz e parcialmente adotada, combinada com rastreamento de contato e distanciamento social, ainda pode fazer uma diferença incremental. Cada pessoa vacinada seria uma pessoa que é menos propensa a adoecer, e assim menos propensa a passar o vírus para outras pessoas. Dependendo da eficácia da vacina, aqueles que a receberam podem conseguir se preocupar menos. O ímpeto do vírus diminuiria, pelo menos um pouco.

Drogas antiviraisDrogas antivirais combatem o vírus de uma forma diferente das vacinas. Uma vacina prepara seu sistema imunológico antes de uma infecção; é como um relatório de inteligência dizendo ao seu corpo para se preparar contra um ataque surpresa. Drogas antivirais são úteis depois que a força invasora chegou; eles revidam sabotando-a. Como Matthew Hutson explicou no início deste ano, em sua pesquisa sobre o desenvolvimento de medicamentos antivirais, um antiviral pode funcionar inserindo material defeituoso em genomas virais, restringindo as enzimas que um vírus usa para se entrelaçar em nosso DNA, ou bloqueando as proteínas que um vírus precisa para amadurecer. Os médicos agora veem a COVID-19 como uma doença com duas fases: em casos precoces e leves, a replicação do vírus parece conduzir os sintomas, mas em doenças posteriores e mais graves é nossa própria resposta imune superexuberante que danifica o corpo. Os antivirais geralmente funcionam melhor na primeira fase, antes que a doença crítica se estabeleça. Remdesivir, o único antiviral com efeito comprovado contra o coronavírus até agora, é em grande parte ineficaz para pacientes que estão entubados ou que precisam de altos níveis de oxigênio - eles estão no segundo estágio, no estágio imunológico da doença - mas pode acelerar a recuperação do COVID-19 em cerca de quatro dias em pessoas com doenças leves, nas quais a replicação viral ainda está causando os sintomas. Pesquisadores estão trabalhando em outros antivirais mais poderosos, que poderiam substituir o Remdesivir ou trabalhar em conjunto com ele.

Para entender a diferença que as terapias antivirais poderiam fazer na luta contra a COVID-19, você deve primeiro entender que, neste momento, os médicos têm muito poucas terapias à sua disposição. Desde que comecei a cuidar de pacientes com COVID-19, em março, assim que a pandemia explodiu em Nova York, fizemos grandes avanços na compreensão do curso da doença e na reorganização do nosso hospital para acomodar a onda. Mas os poucos remédios que tentamos, como as drogas hidroxicloroquina e azitromicina, falharam. Descobrimos rapidamente que o melhor que podíamos fazer era apoiar nossos pacientes enquanto eles mesmos lutavam contra o vírus. Colocamos as pessoas de bruços para permitir que seus pulmões se expandissem; tentamos vários dispositivos de entrega de oxigênio; conectamos aqueles em estado mais desesperador aos respiradores, esperando que seus sistemas imunológicos pudessem conduzir a luta que nós não tínhamos como lutar. A capacidade de inovação é uma arma contra a crise

O tratamento para HIVHá muito tempo usamos antivirais para tratar vírus como herpes e gripe. Mas eles são talvez mais conhecidos como um tratamento para HIV. O primeiro antiviral para o HIV, AZT, foi introduzido em 1987, seis anos após a identificação da AIDS. Em 1995, chegaram os eficazes "antivirais de combinação"; eles usaram mecanismos separados para atacar o vírus simultaneamente, "encurralando-o" para que ele não pudesse mutar e seguir seu caminho, escapando de uma única droga, em um fenômeno conhecido como fuga viral. É provável que nos movamos mais rápido com o coronavírus, tanto porque há muito mais infecções, dando aos pesquisadores mais oportunidades de estudo, e por causa da rapidez com que a doença se desenrola. Leva nove anos, em média, para uma infecção por HIV progredir para a AIDS. O coronavírus leva rapidamente a doenças agudas, e assim um pesquisador sabe em poucas semanas se um tratamento funcionou.

Até agora, a pesquisa do coronavírus se concentrou principalmente em pacientes hospitalizados. Mas é ao dar antivirais para aqueles que não precisam de hospitalização que poderia mudar o curso da pandemia. Pessoas tratadas vão andar por aí derramando menos vírus, reduzindo a chance de passá-lo para outros. O tratamento, se for dado cedo o suficiente, torna-se uma forma de prevenção.

O conceito de tratamento como prevenção de doenças virais ganhou força em 2011, depois que um estudo de referência descobriu que pacientes com HIV que iniciaram medicamentos antivirais precocemente eram muito menos propensos a passar o vírus para seus parceiros. (A redução da transmissão de HIV foi tão grande que os resultados do estudo foram divulgados quase quatro anos antes do previsto: tornou-se antiético continuar retendo o tratamento do grupo controle.) À medida que os medicamentos antivirais se tornaram mais seguros, com menos efeitos colaterais, a estratégia foi estendida a pessoas que ainda não tinham HIV, mas corriam o risco de contraí-la. A chamada profilaxia pré-exposição, ou PrEP, na qual indivíduos com alto risco, HIV negativos tomam drogas antivirais, é agora uma tática importante para prevenir a propagação viral. Quando usado corretamente, e em conjunto com preservativos, a PrEP elimina quase completamente o risco de adquirir HIV Os médicos agora usam a mesma abordagem para a gripe, prescrevendo o medicamento antiviral Tamiflu para residentes em asilos, mulheres pós-parto e pessoas com condições crônicas que estão em risco de complicações graves com a gripe.

Os antivirais podem ser usados profilaticamente para pessoas vulneráveis que ainda não foram infectadas pelo coronavírus? Remdesivir pode ser administrado apenas por via intravenosa, o que limita as suas aplicações. Mas uma droga antiviral oral, conhecida como MK-4482 - previamente conhecida como EIDD-2801- está sendo desenvolvida pela Merck e Ridgeback Biotherapeutics. A junho, a droga entrou na fase II de testes; seus criadores esperam que, em pacientes infectados, reduza o vírus a níveis indetectáveis em dias. É fácil imaginar como tal droga poderia ser dada às pessoas que testam positivo para o coronavírus mas que não precisam de hospitalização - e àqueles com quem tiveram contato próximo. Há alguns sinais preliminares que o MK-4482, que foi desenvolvido originalmente como um tratamento da influenza, pode também funcionar contra outros coronavírus, incluindo esses que causam MERS e SARS. "Pelo menos in vitro, parece ter atividade pan-coronavírus", me disse Nicholas Kartsonis, que está liderando o desenvolvimento da medicação na Merck. Idealmente, ele poderia ser usado não apenas contra este coronavírus, mas outros. "Se o vírus sofrer mutação novamente, e houver uma pandemia no futuro, talvez não tenhamos que entrar nessa montanha-russa novamente", disse Kartsonis.

No início de abril, eu internei John, um homem de meia-idade, no hospital. Nos dias antes de conhecê-lo, John tinha visitado outros dois departamentos de emergência. Ele estava se sentindo mal - cansado, febril, tosse - mas o oxigênio em seu sangue tinha se mantido estável, e ele tinha sido orientado para se isolar em casa e voltar se os sintomas piorassem. No final, sua respiração ficou difícil; três dias depois de sua chegada, ele estava em um respirador na UTI. Durante as semanas antes de John piorar, tanto ele quanto seus médicos sabiam que ele tinha o coronavírus - mas, durante todo esse tempo, eles não tinham medicamentos para dar a ele ou às pessoas que ele poderia ter infectado. Não posso dizer com certeza que os antivirais teriam ajudado John, que permaneceu debilitado e com delírios semanas depois de sair do respirador. Mas é fácil ver como os antivirais prescritos após sua primeira visita ao departamento de emergência — já que a azitromicina Z-Paks é prescrita para pacientes com pneumonia — poderiam ter interrompido sua progressão mórbida e feito a diferença para outros.

AnticorposComo antivirais, os anticorpos interferem na infiltração de um invasor dentro do corpo. Ao contrário dos antivirais, eles são feitos por nossas próprias células — e por isso o truque é transferi-los de um corpo para outro. Terapias baseadas na transferência de anticorpos têm uma longa e célebre história. No início dos anos 1890, dois médicos-cientistas que trabalhavam em Berlim, Emil Adolf von Behring e Kitasato Shibasabur%u04D, tiravam sangue de animais que haviam se recuperado da difteria e descobriram que, transfundido-o, poderiam prevenir ou curar a infecção em outros animais. Eles trabalhavam com cobaias, cabras e cavalos. Logo, porém, a terapia estava sendo usada para tratar pessoas ao redor do mundo. Em 1896, ela foi saudada pela revista médica The Lancet como "o avanço mais importante do século no tratamento médico de doença infecciosa aguda".

Em 1901, von Behring ganhou o primeiro Prêmio Nobel de Medicina. Nas décadas seguintes, o sangue de pacientes recuperados — chamado de "plasma convalescente" ou "soro convalescente", dependendo de quais produtos sanguíneos fossem isolados , foi usado para tratar pneumonia, meningite, antraz, sarampo, catapora e outras doenças. Também foi usado durante a pandemia de gripe de 1918, quando os pesquisadores descobriram que isso levou a reduções na mortalidade. Estudos de um século atrás têm limitações; ainda assim, a maioria dos especialistas em doenças infecciosas concordam que o tratamento provavelmente ajudou.

O uso de terapias de soro diminuiu vertiginosamente na década de 1940, à medida que os antibióticos se tornaram amplamente disponíveis. Em parte isso se deu porque o soro animal criou complicações substanciais quando foi usado para tratar as pessoas. Muitas vezes causava febres, calafrios e outras reações alérgicas; sua eficácia pode variar de lote para lote; seus anticorpos tinham que ser combinados com cepas específicas de patógenos humanos. (Pode haver diversas variedades de um determinado vírus ou bactéria em circulação a qualquer momento.) Os antibióticos eram destruidores menos variáveis - seguros, confiáveis e fáceis de produzir. Na década de 1990, o interesse pelo plasma convalescente ressurgiu, porque muitos patógenos anteriormente domados haviam desenvolvido resistência a antibióticos; o sangue humano também estava sendo usado então, e o processo era muito mais seguro. Em pacientes adoecidos por SARS, influenza H1N1 e Ebola, o plasma convalescente mostrou potencial para reduzir os níveis de vírus e, em alguns casos, as taxas de mortalidade. Mas ainda faltam evidências de testes aleatórios com padrão de excelência. No momento em que estudos bem controlados da terapia estavam em desenvolvimento, os vírus tinham se mudado para outros locais, o que significava que novos pacientes tinham que ser envolvidos.

Em agosto, a FDA concedeu uma autorização de uso emergencial para plasma convalescente como terapia para COVID-19. Sua decisão foi baseada em um estudo inédito realizado por pesquisadores da Clínica Mayo; o estudo não tinha um grupo controle e não foi revisado por pares, mas descobriu que os pacientes que receberam plasma convalescente dentro de três dias após serem hospitalizados eram um pouco menos propensos a morrer do que aqueles que receberam o tratamento mais tarde em sua estadia. Em uma coletiva de imprensa, Stephen Hahn, o comissário da FDA, exagerou nos benefícios comprovados do tratamento com base nessas descobertas preliminares, atraindo críticas generalizadas de cientistas e formuladores de políticas. (Ele mais tarde se desculpou.) Enquanto isso, o painel de especialistas montado pelo NIH [Institutos Nacionais da Saúde]. para desenvolver as diretrizes de tratamento COVID-19 emitiu uma declaração argumentando que atualmente há "dados insuficientes para recomendar a favor ou contra o uso de plasma convalescente para o tratamento da COVID-19"; o painel concluiu que são necessários "ensaios randomizados bem controlados e adequadamente conduzidos".

Mais de setenta mil norte-americanos já receberam terapia com plasma convalescente para COVID-19. Bach, o especialista em política de drogas, está chocado que os Estados Unidos não completaram um único julgamento controlado randomizado para julgar sua eficácia. "É uma aberração”, disse ele. "Não acredito que nenhuma dessas instituições de classe mundial tenha executado um RCT [Teste Controlado Randomizado] adequado para obter evidências definitivas de eficácia. Dezenas de milhares de norte-americanos receberam o plasma, e ainda não sabemos se funciona." Liise-anne Pirofski, chefe da divisão de doenças infecciosas da Faculdade de Medicina Albert Einstein, no Bronx, está tentando resolver esse problema. Pirofski estudou imunidade baseada em anticorpos por quase três décadas, e agora está liderando um grande estudo multi-hospitalar e randomizado estudando o uso de plasma convalescente. Ao longo dos anos, ela sempre se viu defendendo uma terapia desprezada. Agora, a falta de tratamento efetivo para a COVID-19 criou uma oportunidade. "Muitos de nós estamos muito animados agora", me disse Pirofski. "Este pode ser o momento em que as pessoas percebem que as terapias baseadas em anticorpos têm um papel importante no tratamento de doenças infecciosas."

E ainda persistem perguntas sobre o quão útil, confiável e amplamente disponível um tratamento baseado em sangue pode ser. Os anticorpos produzidos pelo sistema imunológico são de qualidade variável. O plasma de um paciente de COVID-19 pode conter milhares de tipos diferentes de anticorpos contra SARS-CoV-2, apenas uma parte dos quais são eficazes. (Alguns, por exemplo, podem atingir com sucesso as proteínas-espigão do vírus, que permitem a entrada em células humanas; outros poderiam se ligar a estruturas virais menos importantes.) Além disso, em um jogo evolutivo de gato e rato, os vírus desenvolveram antígenos de isca especialmente projetados para atrair sistemas imunológicos hospedeiros para o desenvolvimento de anticorpos ineficazes.

As empresas farmacêuticas, portanto, estão agora tentando isolar os anticorpos para SARS-CoV-2 mais eficazes, para que possam desenvolver anticorpos poderosos, conhecidos como "anticorpos monoclonais", que podem ser fabricados em escala. Esses anticorpos são cultivados em tanques de células, depois separados para que possam ser dados às pessoas. Em julho, a Regeneron, uma empresa de biotecnologia com sede em Tarrytown, Nova York, anunciou que progrediria sua droga anticorpo, REGN-COV2, para testes da Fase III; espera registrar dois mil pacientes em cem locais. "Estamos tentando isolar os melhores anticorpos para combater a COVID-19 e produzi-los em grandes quantidades", me disse Christos Kyratsous, que está liderando o desenvolvimento da droga. O REGN-COV2 contém uma combinação de dois anticorpos considerados particularmente eficazes para neutralizar o vírus; uma abordagem combinada também poderia evitar a fuga viral. "Os vírus podem sofrer mutações muito rapidamente, mas, dado o que sabemos sobre o SARS-CoV-2, acho improvável que ele fuja de dois anticorpos ao mesmo tempo", explicou. A Regeneron está testando a eficácia da droga em diferentes contextos: antes que as pessoas sejam expostas, depois de expostas, e depois de contraírem o vírus.

Até o momento, a FDA aprovou apenas um medicamento anticorpo direcionado ao vírus: um medicamento para o vírus sincicial respiratório (RSV), que causa o resfriado comum em crianças e adultos saudáveis, mas pode levar a doenças devastadoras em bebês prematuros. Um segundo medicamento — uma droga de anticorpos de ebola que Kyratsous ajudou a desenvolver — está atualmente sob revisão. (A experiência com a droga para ebola, disse ele, ajudou Regeneron a se mover rapidamente com o coronavírus.) A Regeneron recebeu recentemente um contrato de 450 milhões de dólares do governo federal para começar a fabricar o REGN-COV2 enquanto os testes clínicos estão em andamento. Se a droga funcionar, estará disponível para os norte-americanos imediatamente. (Como os anticorpos não podem ser embalados em uma pílula — eles são facilmente digeridos por ácido estomacal - eles devem ser dados como uma infusão intravenosa, ou como uma injeção no músculo ou sob a pele.)

No auge da pandemia da cidade, eu cuidava de uma mulher que trabalhava como enfermeira da UTI do outro lado da cidade. Ela tinha começado a tossir muitos dias antes, e, à medida que sua condição piorou, seu marido passou a cuidar dela. Eu ligava para ele todas as tardes - nosso hospital não permitia visitas - até que, um dia, ele caiu de cama ao lado da dela. Seus caminhos divergiram: quando ela estava pronta para ir para casa, ele estava a caminho da UTI. É fácil imaginar como, no caso deles, anticorpos e antivirais poderiam ter sido usados juntos. Como uma trabalhadora essencial de alto risco, ela poderia ter recebido antivirais profiláticos para reduzir sua chance de obter o coronavírus; depois que ela foi infectada, as drogas poderiam tê-la ajudado a vencer o vírus e a tornado menos propensa a transmiti-lo. Se ela ainda assim tivesse desenvolvido sintomas, seu marido poderia ter começado com antivirais, e ambos os cônjuges poderiam ter se beneficiado da terapia de anticorpos, o que poderia ter evitado que suas doenças progredissem. (No final, ele se juntou a ela em casa — mas depois de dias na UTI e semanas em uma unidade de recuperação.) A cada passo, o vírus estaria cercado por contra-ataques hostis. "É muito possível que essa doença exija mais de um tipo de intervenção", disse Pirofski. "A combinação de um antiviral e um anticorpo pode ser superior a qualquer um deles sozinho."

Para os médicos, há poucas coisas tão angustiantes quanto ver o declínio lento e mortal de um paciente com poucos remédios para oferecer. Nesta primavera, eu cuidei de uma mulher que eu vou chamar Ruth. Ela era de idade avançada, mas jovem em espírito. Quando a conheci, me perguntei se ela poderia estar melhor se recuperando em casa: ela tinha sintomas leves e poucas questões de saúde preexistentes. Quando perguntei se ela se sentia bem para andar, ela me disse que preferia dançar. Na manhã seguinte, porém, seu comportamento tinha mudado. Ela falou em frases curtas, parando para recuperar o fôlego. A cada dia, sua respiração se deteriorava, e os níveis de oxigênio no sangue diminuíam. À medida que sua condição piorava, o nível de inflamação em seu corpo aumentou. Ela ficou delirante, e seus órgãos começaram a fechar. Liguei para o filho dela, que me disse que eles tiveram a conversa há muito tempo: ela não queria que as máquinas a mantivessem viva. Ele disse adeus através das lágrimas, no FaceTime, enquanto sua mãe, de olhos fechados, fazia inspirações rasas por uma máscara de oxigênio.

Autópsias de pacientes que morreram de COVID-19 revelam que o vírus SARS-CoV-2 se infiltra em muitos órgãos vitais. Mas o campo de batalha primário são os pulmões — mais precisamente, a intrincada rede de sacos de ar, ou alvéolos, que permite aos humanos trocar dióxido de carbono e oxigênio. À medida que a doença progride, o vírus satura os pulmões, e o corpo, em um esforço frenético para responder, provoca uma tempestade imunológica, desencadeando uma inundação de células imunes que combate o vírus, mas também causa danos colaterais. É quando começa a segunda fase da doença. Os alvéolos são extremamente delicados, e durante o ataque do sistema imunológico suas membranas são comprometidas; vazamentos de fluidos nos espaços aéreos, células mortas e proteínas criam bloqueios, e moléculas de manutenção deixam de funcionar. Muitos alvéolos entram inteiramente em colapso, fechando os conduítes microscópicos do corpo para o mundo exterior. Nesta segunda fase posterior, uma droga que desliga a replicação viral pode não ajudar mais. "No início, você quer que o sistema imunológico esteja trabalhando duro", disse Fauci. "Você quer ajudá-lo a combater o vírus. Mas, em doenças avançadas, trata-se menos do que o vírus está fazendo e mais do sistema imunológico saindo de controle."

Drogas imunomoduladorasDrogas imunomoduladoras não impedem a replicação do vírus; em vez disso, eles tentam conter esta cascata hiperinflamatória devastadora. Há evidências crescentes de que esses medicamentos poderiam funcionar para pacientes na segunda fase do COVID-19. O exemplo mais citado é a dexametasona, um esteroide genérico barato que suprime rapidamente e poderosamente múltiplos mecanismos do sistema imune. No início da pandemia, não ficou claro se os esteroides eram úteis ou prejudiciais, mas, em junho, um grande estudo do Reino Unido descobriu que a dexametasona pode ter grandes efeitos benéficos para pacientes com COVID-19 gravemente doentes: reduziu em um terço a chance de que pacientes entubados morressem, e, para pessoas com oxigênio, mas não ventilação mecânica, reduziu o risco de morte em um quinto. Nos hospitais norte-americanos, a dexametasona é agora rotineiramente dada a pacientes com COVID-19 grave; a droga pode ser parcialmente responsável pelo declínio das taxas de mortalidade. A busca está em curso por mais imunomoduladores melhores.

Michael Mansour, médico infectologista e professor assistente em Harvard, é um dos muitos pesquisadores que trabalham para desvendar a complexa relação entre o coronavírus e o sistema imunológico. "Estamos tentando descobrir quando alguém passa da fase viral para a fase de desregulação imunológica", disse Mansour. "Precisamos enfiar a agulha, para encontrar o equilíbrio certo." Pacientes com COVID-19 têm dezenas de moléculas de sinalização imunológica, chamadas citocinas, surgindo através de seu sangue em vários momentos durante a doença; citocinas servem como sinais de alerta, dizendo ao corpo onde montar sua resposta imune. Quais citocinas estão provocando reações destrutivas? Eles podem ser alvo? "Esteroides são realmente a opção nuclear", disse Mansour. "Eles fecham praticamente tudo. Estamos tentando ver se podemos ser mais seletivos na forma como restringimos o sistema imunológico."

A equipe de Mansour está explorando se inibir uma citocina particularmente impetuosa, interleucina-6, pode evitar complicações mais tarde no curso do COVID-19. A IL-6 é conhecida por desencadear uma cascata inflamatória robusta, e está implicada com uma série de enfermidades autoimunes, incluindo vasculite e artrite reumatoide. Um pequeno estudo de 21 pacientes na China descobriu que aqueles que receberam um medicamento chamado Tocilizumab, que é um inibidor IL-6, experimentaram reduções acentuadas na inflamação e na necessidade de oxigênio. A equipe de Mansour inscreveu centenas de pacientes em sete hospitais da área de Boston em um estudo, atribuindo aleatoriamente os participantes o Tocilizumab ou um placebo. Mansour espera ter resultados ainda este ano, mas, mesmo que o Tocilizumab não ajude — dois estudos recentes de inibidores do IL-6 mostraram resultados negativos — ele acredita que mexer com o sistema imunológico será, em última análise, uma parte fundamental da nossa estratégia para a COVID-19.

Há muitas maneiras de modular o sistema imunológico: diferentes drogas têm como alvo diferentes partes de suas máquinas incrivelmente complexas. "Com os imunomoduladores, estamos em uma terra de riquezas", disse Mansour. "Houve tantos agentes desenvolvidos ao longo dos anos." Muitos são usados para tratar doenças autoimunes, como psoríase, esclerose múltipla ou doença de Crohn, e carregam nomes que terminam com "mab" — abreviação de anticorpo monoclonal. (Ao contrário das drogas anticorpos neutralizantes do vírus, como a que está sendo produzida pela Regeneron, essas drogas têm como alvo partes do sistema imunológico — não o vírus em si.) Há infliximab e adalimumab; tocilizumabe e trastuzumab; ustekinumab e canakinumab. "Há toneladas de coisas na prateleira aqui", disse Mansour. "Não acho que teremos que desenvolver novos imunomoduladores para a COVID-19. Já temos em vista drogas seguras. É uma questão de testar diferentes classes para ver o que funciona melhor."

Pacientes como Ruth parecem cruzar uma fronteira em sua experiência com a COVID-19: uma vez que eles estão do outro lado, seus corpos começam a trabalhar contra eles. Muitas vezes, nesta última fase, quando a doença tem menor relação com replicação viral e maior com os sistemas imunológicos humanos, somos impotentes. Imunomoduladores podem nos ajudar a dominar corpo e a doença.

A letalidadeComo saberemos quando essas novas intervenções estão começando a fazer uma diferença decisiva? Os epidemiologistas quantificam a letalidade de uma doença calculando sua "taxa de morte por caso" — um número que expressa a porcentagem de pessoas que, tendo a doença, passam a morrer dela. O número é crucial para determinar o quanto devemos estar preocupados com a propagação de uma doença, e quão agressivamente devemos nos mover para pará-la. A taxa de fatalidade para o coronavírus tem sido difícil de determinar, em parte porque nunca fica muito claro quantas pessoas foram infectadas. (Dados recentes do CDC sugerem que pode haver treze vezes mais infecções do que foram confirmadas, o que tornaria o vírus mais contagioso e menos letal do que pensamos.) E, no entanto, qualquer que seja a taxa, as dezenas de terapias em desenvolvimento quase certamente irão diminuí-la. Abaixando o suficiente, a fase de parada mundial pela pandemia pode chegar ao fim.

Não faz muito tempo, me vi conversando com Rajesh Gandhi, um médico de doenças infecciosas do Hospital Geral de Massachusetts. Gandhi é o presidente da Associação de Medicina H.I.V. e tem tratado pacientes com HIV por décadas. (No passado, muitos deles também desenvolveram tuberculose ativa, devido ao seu sistema imunológico enfraquecido.) Ele agora atua como um especialista no painel dos NIH desenvolvendo diretrizes de tratamento da COVID-19. "No início, não havia nada que pudéssemos fazer", lembrou ele, sobre a crise da AIDS. "Vimos como as pessoas morriam lentamente." Aids é uma doença que está, em grande medida, controlada usando o modelo de tratamento da tuberculose. Não há vacina definitiva para HIV; o vírus ainda circula pelo mundo. Mas, em um período relativamente curto de tempo, em meados dos anos noventa, várias terapias diferentes se uniram para fazer uma diferença crucial em sua letalidade. Combinadas com medidas de saúde pública, essas terapias mudaram a relação do mundo com esse vírus. Ainda é uma ameaça — mas é gerenciável.

Durante esta pandemia, muitas vezes me senti perdido. Na cabeceira dos pacientes, eu experimentei incerteza e desamparo; o medo de adoecer, ou de infectar minha família, tem me seguido para casa do hospital todos os dias. À noite, quando tive tempo e energia, retomei livros e ensaios escritos por médicos durante os primeiros anos da epidemia de AIDS. Sinto que os desafios que eles descrevem são familiares, e seus relatos me deram esperança. Um passo de cada vez, os avanços médicos e científicos, no final, subjugaram esse vírus mortal. Eles podem fazer o mesmo para o coronavírus. "Com HIV, nunca foi apenas uma coisa isolada", disse Gandhi. "Foram várias pequenas coisas que se somaram e viraram uma grande coisa."  -  (Fonte: Carta Maior - Aqui).

(Publicado originalmente em 'The New York' | Tradução de César Locatelli).